新文速递：GENESIS-IPF IIa期研究结果评析

尊龙凯时的最新研究成果主要揭示了一项针对Rentosertib的IIa期临床试验（NCT05938920）的结果。这项双盲、安慰剂对照研究在中国22个医疗中心共招募了71名特发性肺纤维化（IPF）患者。患者被随机分配接受安慰剂或Rentosertib（每日一次30mg、每日两次30mg或每日一次60mg）为期12周的治疗观察。

研究结果显示，Rentosertib成功达成主要研究终点，展现出可控的安全性与耐受性。各治疗组中，不良事件（TEAEs）的发生率相似，大多数事件为轻度或中度，严重不良事件（SAEs）发生率极低，且所有不良事件均可在停药后恢复正常。此外，在次要疗效终点上，Rentosertib也表现出了积极的疗效。根据用力肺活量（FVC）这一评价IPF患者肺功能的金标准，观察到接受治疗的患者肺功能有明显的剂量依赖性改善。在每日一次60mg的最高剂量组中，患者的FVC平均相比基线提高了984毫升，而安慰剂组患者则下降了203毫升。

该研究还利用Olink蛋白组学技术探索了Rentosertib的作用机制及其与疗效相关的潜在生物标志物。通过对患者血清样本进行蛋白组学分析，研究旨在揭示Rentosertib的作用机制，并为生物标志物的开发提供指导，同时验证了抑制TNIK可能针对生物衰老的假说。利用OlinkExplore3072试剂盒，研究者对所有治疗组患者在基线、第2周、第4周和第12周的血清样本进行了分析，共识别出2,841种蛋白质。线性回归模型评估显示，Rentosertib治疗的持续时间显著改变了蛋白质的表达模式：第2、4、12周分别有20、82和192种蛋白质表现出显著变化。

进一步统计分析和广义线性模型的应用揭示，30mg体重每日一次（QD）、30mg每日两次（BID）和60mg每日一次（QD）剂量组的患者血清中有显著影响的蛋白（P值<0.05）。在这些组中，各有1、8和22种高置信度的差异蛋白（Padj值<0.05）。此外，配对t检验分析基线至第12周的差异蛋白显示，较高剂量治疗显著增加了差异蛋白的数量：30mg QD组为0，30mg BID组为39个，60mg QD组为115个，显示Rentosertib的治疗时间和剂量与血清蛋白图谱变化密切相关。

在30mg BID和60mg QD治疗组中，发现多个已知与纤维化相关的下调蛋白，包括MMP10、PTPRZ1、COL1A1、FAP、FN1、ROBO2、ASPN和LTBP2。通过分析这些差异丰度蛋白与用力肺活量（FVC）变化的关联，发现ASPN、PTPRZ1、MMP10和CHAD不仅与FVC变化显著负相关（P<0.05），且在第12周时显著下调，提示其可作为治疗反应的潜在生物标志物。通路富集分析结果显示，细胞外基质的相关通路在两组治疗中均下调显著，表明过度细胞外基质生成得到了抑制。

进一步研究也发现，以往报道与IPF患者肺功能和无移植生存期相关的蛋白（如ADAMTSL2、COL6A3、CCN3、COL24A1、KRT19和LTBP2）在第12周的丰度变化与FVC变化具有相关性。炎症相关通路和其他免疫相关蛋白（如IL-10、CD5）及细胞外基质相关蛋白（如COL6A3）的表达水平均与治疗时长和FVC变化显著相关，进一步表明TNIK在多种衰老相关失调通路中发挥着广泛作用。

尊龙凯时的研究总结指出，Rentosertib IIa期临床研究结果表明，接受60mg每日一次的Rentosertib治疗患者，其用力肺活量（FVC）平均改善幅度最大。此外，探索性生物标志物分析的结果进一步验证了新靶点TNIK的生物学机制，表明Rentosertib具有潜在的抗纤维化及抗炎作用。这些发现不仅与临床前研究结果一致，也为下一步的临床验证及生物标志物识别提供了重要指导。